藥用膠塞行業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）起草說(shuō)明

目錄
一、起草的背景與目的： .............................................................................................2
二、行業(yè)現(xiàn)狀和不足 ...................................................................................................3
三、規(guī)范定位 ............................................................................................................5
四、起草的思路： ......................................................................................................6
五、起草與發(fā)布步驟 ...................................................................................................6
六、規(guī)范的主要章節(jié) ...................................................................................................7
七、主要疑難問(wèn)題： ...................................................................................................7

一、起草的背景與目的：
隨著國(guó)內(nèi)經(jīng)濟(jì)的蓬勃發(fā)展，人民生活水平的日益提高，廣大民眾對(duì)藥品安全、有效和質(zhì)量的要求也不斷提高，消費(fèi)者自我保護(hù)的意識(shí)不斷增強(qiáng)。而近些年一些與藥用包材相關(guān)的藥害事件發(fā)生，使得藥用包材的安全性越來(lái)越受到監(jiān)管部門(mén)和大眾的關(guān)注。2012年爆發(fā)的膠囊（輔料）事件更是給藥用包材行業(yè)的產(chǎn)品質(zhì)量安全敲響了警鐘。在眾多藥包材中，膠塞常被用于無(wú)菌藥品，而無(wú)菌藥品屬高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品，膠塞的選擇和應(yīng)用更是直接影響藥品的無(wú)菌性和用藥的安全性。
中國(guó)醫(yī)藥包裝協(xié)會(huì)（CNPPA）成立于1980年6月，是國(guó)家民政部批準(zhǔn)的全國(guó)性非營(yíng)利社團(tuán)組織，現(xiàn)有會(huì)員600多家，主要為制藥企業(yè)和包裝材料生產(chǎn)企業(yè)、檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)等。協(xié)會(huì)以為會(huì)員單位服務(wù)為宗旨，著重法規(guī)研討、建立行規(guī)、行約等工作，維護(hù)行業(yè)利益，促進(jìn)行業(yè)發(fā)展。協(xié)會(huì)下屬六個(gè)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)：藥用包裝材料專(zhuān)業(yè)委員會(huì)、藥用玻璃容器專(zhuān)業(yè)委員會(huì)、設(shè)計(jì)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)、藥用空心膠囊專(zhuān)業(yè)委員會(huì)、藥用包裝機(jī)械專(zhuān)業(yè)委員會(huì)、藥用膠塞專(zhuān)業(yè)委員會(huì)。
根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局近期出臺(tái)的相關(guān)政策和要求，中國(guó)醫(yī)藥包裝協(xié)會(huì)藥用膠塞專(zhuān)業(yè)委員會(huì)從2012年上半年開(kāi)始立題，組織起草“藥用膠塞行業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”，牽頭單位為江蘇華蘭藥用新材料股份有限公司。該公司成立于1992年，原名為江陰蘭陵瓶塞有限公司，總部位于中國(guó)•江蘇•江陰臨港新城申港鎮(zhèn)。經(jīng)過(guò)十幾年的發(fā)展，該公司已成為亞太地區(qū)技術(shù)先進(jìn)、實(shí)力較強(qiáng)、規(guī)模較大的包裝材料生產(chǎn)企業(yè)之一。
本次規(guī)范的起草目的：
從膠塞生產(chǎn)企業(yè)層面上講，是為了加強(qiáng)膠塞的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系建設(shè)，細(xì)化有效的全面質(zhì)量管理，從而提高藥用膠塞生產(chǎn)的工作質(zhì)量。
從藥用膠塞行業(yè)層面上講，是為了順應(yīng)國(guó)家產(chǎn)業(yè)戰(zhàn)略發(fā)展和轉(zhuǎn)變經(jīng)濟(jì)方式的基本要求，并將有利于促進(jìn)藥包行業(yè)資源向優(yōu)勢(shì)企業(yè)集中，淘汰落后生產(chǎn)力，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)升級(jí)，培育具有國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力的企業(yè)，加快包材產(chǎn)品進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)。
從膠塞使用客戶(hù)層面上講，是為了指導(dǎo)膠塞使用者如何進(jìn)行文件審計(jì)和現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)，找到膠塞質(zhì)量的關(guān)鍵屬性，有利于發(fā)現(xiàn)引起產(chǎn)品質(zhì)量的根本問(wèn)題。
從膠塞產(chǎn)品注冊(cè)層面上講，是為了相關(guān)注冊(cè)法規(guī)提供依據(jù)，尤其在涉及變更申請(qǐng)的審批方面。
二、行業(yè)現(xiàn)狀和不足
我國(guó)現(xiàn)有膠塞生產(chǎn)企業(yè)在整體上呈現(xiàn)了多、小、散、低的格局，生產(chǎn)集中度極低，自主創(chuàng)新能力不足。另外在以下六個(gè)方面需要全面提高，
1、 法規(guī)環(huán)境
a) 由于注冊(cè)門(mén)檻低，惡性競(jìng)爭(zhēng)，供大于求，個(gè)別企業(yè)以次充好。
b) 產(chǎn)品注冊(cè)制度與現(xiàn)實(shí)制造企業(yè)現(xiàn)狀存在矛盾
c)  藥用膠塞所使用進(jìn)口原料沒(méi)有相應(yīng)的管理要求
d)  藥用膠塞質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與藥品生產(chǎn)需求存在一定差異
2、 管理理念
a) 缺乏管理實(shí)效性理念
b) 缺乏對(duì)藥用膠塞產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)理念
c) 缺乏生產(chǎn)質(zhì)量系統(tǒng)管理理念
3、 產(chǎn)品研發(fā)與開(kāi)發(fā)
a) 缺乏對(duì)制劑生產(chǎn)需求的理解
b) 質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)有待于提高
c) 產(chǎn)品的型式檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)科學(xué)性需進(jìn)一步提高
d) 研發(fā)與生產(chǎn)人員為不同的組織，管理脫節(jié)。
e) 目前藥用膠塞企業(yè)研發(fā)力量不足。
f) 研發(fā)部門(mén)工作缺乏系統(tǒng)的工作流程。
g) 產(chǎn)品開(kāi)發(fā)時(shí)缺乏對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量屬性的分析，沒(méi)有明白的設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)。
h) 產(chǎn)品開(kāi)發(fā)時(shí)，缺乏系統(tǒng)的驗(yàn)證、技術(shù)評(píng)審工作流程和工作技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。
i) 技術(shù)轉(zhuǎn)移過(guò)程中信息不流暢，藥用膠塞企業(yè)普遍缺乏技術(shù)轉(zhuǎn)移管理體系，導(dǎo)致設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)與生產(chǎn)管理脫節(jié)。
j) 研發(fā)數(shù)據(jù)不足，某些技術(shù)資料不全。
k) 產(chǎn)品再注冊(cè)與注冊(cè)變更缺乏系統(tǒng)管理。
4、 從業(yè)人員
a) 相關(guān)專(zhuān)業(yè)人員數(shù)量不足，多數(shù)只具有橡膠工業(yè)背景。
b) 多數(shù)從業(yè)人員素質(zhì)偏低，缺乏有效的、系統(tǒng)的培訓(xùn)
5、 廠(chǎng)房設(shè)施設(shè)備
a) 缺乏統(tǒng)一的廠(chǎng)房建設(shè)標(biāo)準(zhǔn)。現(xiàn)有生產(chǎn)設(shè)施，空氣凈化系統(tǒng)設(shè)計(jì)存在過(guò)嚴(yán)或過(guò)松設(shè)計(jì)的現(xiàn)象，如硫化工序設(shè)備安裝在一般區(qū)，但人員操作確站在凈化區(qū)；清洗與內(nèi)包裝生產(chǎn)處于統(tǒng)一級(jí)別，沒(méi)有進(jìn)行有效的分區(qū)管理。
b) 設(shè)施、設(shè)備的管理基礎(chǔ)較為缺乏。藥用膠塞生產(chǎn)企業(yè)普遍缺乏工藝設(shè)備、檢驗(yàn)設(shè)備的預(yù)防維護(hù)、校驗(yàn)管理系統(tǒng)，也缺乏相應(yīng)的技術(shù)專(zhuān)業(yè)人員。
c) 目前生產(chǎn)設(shè)備多數(shù)為國(guó)產(chǎn)設(shè)備，設(shè)備可靠性較差、工藝控制點(diǎn)較少、工藝參數(shù)普遍缺乏監(jiān)測(cè)，且沒(méi)有報(bào)警和記錄功能，難以進(jìn)行質(zhì)量生產(chǎn)過(guò)程控制需要。并且缺乏有效廠(chǎng)房設(shè)備驗(yàn)證資料
d) 藥用膠塞關(guān)鍵工序生產(chǎn)設(shè)備模具加工普遍存在加工精度低，缺乏對(duì)模具管理的系統(tǒng)。
6、 產(chǎn)品質(zhì)量方面：
a) 藥品生產(chǎn)企業(yè)在選擇藥用膠塞時(shí)，進(jìn)行相關(guān)試驗(yàn)時(shí)，發(fā)現(xiàn)存在析出物情況。
b) 產(chǎn)品穩(wěn)定性，導(dǎo)致藥用膠塞實(shí)際使用時(shí)存在相容性問(wèn)題。
c) 客戶(hù)抱怨膠塞存在外觀不潔凈，微粒多。藥用膠塞況。
d) 在藥品臨床使用時(shí)，出現(xiàn)膠塞掉屑現(xiàn)象。
e) 客戶(hù)抱怨產(chǎn)品時(shí)有混淆情況出現(xiàn)。
f) 產(chǎn)品質(zhì)量一致性差，在藥品罐裝生產(chǎn)時(shí)，藥用膠塞的外形尺寸公差、彈性等質(zhì)量性能上存在批內(nèi)、批間差異。
7、 原材料供應(yīng)方面：
a) 關(guān)鍵生產(chǎn)物料除一部分是進(jìn)口，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的其余物料缺乏專(zhuān)業(yè)配套的生產(chǎn)供應(yīng)商。
b) 進(jìn)口供應(yīng)商處于技術(shù)保密、知識(shí)產(chǎn)權(quán)等原因商不愿配合提供一些原始資料。例如：杜邦公司拒絕提供有關(guān)添加劑的成分。
c) 國(guó)內(nèi)生產(chǎn)原料生產(chǎn)企業(yè)普遍是手工作坊式生產(chǎn)企業(yè)，難以保證原料質(zhì)量的穩(wěn)定性、均一性。例如陶土，國(guó)外是造粒的，國(guó)內(nèi)原料有的是鄉(xiāng)鎮(zhèn)企業(yè)生產(chǎn)的，老工人憑經(jīng)驗(yàn)生產(chǎn)，
d) 由于藥用膠塞部分原料使用量小或者是海外生產(chǎn)，難以對(duì)大部分供應(yīng)商進(jìn)行供應(yīng)商質(zhì)量審計(jì)。
e) 缺乏一套真正有效的原材料檢控項(xiàng)目及標(biāo)準(zhǔn)。
8、 生產(chǎn)管理方面：
a) 大部分企業(yè)目前存在產(chǎn)品規(guī)格編號(hào)不合理，可追溯性差。
b) 大部分企業(yè)由于藥品生產(chǎn)企業(yè)需求多種多樣，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品，出現(xiàn)不同的質(zhì)量要求，導(dǎo)致生產(chǎn)流程變化大，進(jìn)而增加生產(chǎn)與質(zhì)量管理難度。
c) 藥品生產(chǎn)企業(yè)需求多樣性，只是藥用膠塞企業(yè)生產(chǎn)組批困難，批量變化范圍較大，從3萬(wàn)到500萬(wàn)不等；另外訂單不穩(wěn)定，生產(chǎn)計(jì)劃性不強(qiáng)，經(jīng)常發(fā)生插單生產(chǎn)的現(xiàn)象，導(dǎo)致生產(chǎn)管理難度加大，容易出現(xiàn)生產(chǎn)計(jì)劃延誤、質(zhì)量均一性等諸多質(zhì)量問(wèn)題。
d) 鑒于藥用膠塞生產(chǎn)工藝特點(diǎn)和客戶(hù)訂貨情況，藥用膠塞生產(chǎn)采用多品種多批次生產(chǎn)管理模式，現(xiàn)場(chǎng)管理較為混亂。例如中班和夜班有19個(gè)規(guī)格在同時(shí)生產(chǎn)，較容易出現(xiàn)混淆情況發(fā)生。
e) 生產(chǎn)關(guān)鍵工序缺乏明確的工藝控制要求，由于產(chǎn)品多種多樣，難以對(duì)一種產(chǎn)品的每一個(gè)工藝進(jìn)行工藝確認(rèn)研究。
f) 生產(chǎn)操作規(guī)程、生產(chǎn)記錄對(duì)各種產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)定不夠明確和具體規(guī)定。
g) 個(gè)別企業(yè)存在使用回收料、非法使用添加劑情況。
9、 客戶(hù)管理方面：
a) 缺乏對(duì)客戶(hù)的信息需求的信息管理，普遍沒(méi)有建立針對(duì)不同客戶(hù)不同產(chǎn)品設(shè)置一整套科學(xué)的產(chǎn)品編碼系統(tǒng)，導(dǎo)致客戶(hù)產(chǎn)品信息需要口頭或書(shū)面?zhèn)鬟f，容易導(dǎo)致生產(chǎn)與質(zhì)量管理混亂，出現(xiàn)差錯(cuò)的。
b) 缺乏系統(tǒng)的客戶(hù)質(zhì)量管理服務(wù)的系統(tǒng)，如統(tǒng)一客戶(hù)產(chǎn)品評(píng)審與確認(rèn)、客戶(hù)質(zhì)量協(xié)議簽訂、客戶(hù)投訴處理信息收集與處理系統(tǒng)、客戶(hù)供應(yīng)商審計(jì)迎檢管理、客戶(hù)供應(yīng)商質(zhì)量評(píng)價(jià)跟蹤等管理機(jī)制，導(dǎo)致客戶(hù)管理工作多頭管理的混亂情況出現(xiàn)。
c) 缺乏有效的合同評(píng)審機(jī)制，加大物料采購(gòu)、生產(chǎn)計(jì)劃與控制等工作的不確定性，導(dǎo)致生產(chǎn)與質(zhì)量管理工作的混亂情況出現(xiàn)。

三、規(guī)范定位
本次起草有行業(yè)協(xié)會(huì)組織，非強(qiáng)制執(zhí)行，為指導(dǎo)原則，但力爭(zhēng)做到具有：
規(guī)范性：規(guī)范藥用膠塞生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)與質(zhì)量管理的基本條件，提高行業(yè)準(zhǔn)入技術(shù)門(mén)檻，避免行業(yè)“多、小、散、低”的局面。制定出既符合我國(guó)國(guó)情，又與國(guó)際上行業(yè)方向相適應(yīng)的規(guī)范，推動(dòng)我國(guó)藥用膠塞行業(yè)持續(xù)健康發(fā)展。
指導(dǎo)性：指導(dǎo)企業(yè)實(shí)施膠塞生產(chǎn)全過(guò)程質(zhì)量控制，貫徹包裝材料質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理理念，建立具有針對(duì)性的行業(yè)工作標(biāo)準(zhǔn)，細(xì)化膠塞生產(chǎn)管理技術(shù)要求和過(guò)程控制要求。
科學(xué)性：樹(shù)立從藥品源頭進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制，識(shí)別藥用膠塞生產(chǎn)關(guān)鍵環(huán)節(jié)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)合國(guó)情，建立藥用膠塞生產(chǎn)與質(zhì)量管理系統(tǒng)，確保藥品安全，同時(shí)兼顧國(guó)際先進(jìn)管理理念，并鼓勵(lì)企業(yè)科學(xué)創(chuàng)新和技術(shù)進(jìn)步。

四、起草的思路：
由協(xié)會(huì)，華蘭股份和行業(yè)專(zhuān)家共同成立《藥用膠塞行業(yè)GMP》建立項(xiàng)目管理團(tuán)隊(duì)；
1、確定工作目標(biāo)，進(jìn)行現(xiàn)狀分析，確定工作策略，制定項(xiàng)目工作計(jì)劃；
２、根據(jù)項(xiàng)目進(jìn)度，整個(gè)咨詢(xún)解決方案根據(jù)國(guó)內(nèi)藥用膠塞生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)狀，結(jié)合行業(yè)發(fā)展規(guī)劃，依照SFDA和中國(guó)醫(yī)藥包裝協(xié)會(huì)的要求，梳理藥用膠塞生產(chǎn)全過(guò)程的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，確定生產(chǎn)管理與質(zhì)量管理基本原則。
３、在調(diào)研工作的同時(shí)，指導(dǎo)客戶(hù)建立持續(xù)管理改進(jìn)管理機(jī)制，以保證問(wèn)題解決計(jì)劃的執(zhí)行與落實(shí)。
４、通過(guò)4個(gè)月的《藥用膠塞GMP》編制計(jì)劃的實(shí)施，對(duì)實(shí)施效果進(jìn)行跟蹤與評(píng)價(jià)，并指導(dǎo)部分企業(yè)制定推廣規(guī)范實(shí)施計(jì)劃。

五、起草與發(fā)布步驟
1.規(guī)范的定位和文件名稱(chēng)
2.規(guī)范的編寫(xiě)模式；
3.規(guī)范的范圍與框架；
4.規(guī)范的各章節(jié)的主要編寫(xiě)要點(diǎn)
5.規(guī)范中要求涵義與詞語(yǔ)定義
6.規(guī)范中使用的術(shù)語(yǔ)
7.膠塞生產(chǎn)與質(zhì)量控制疑難問(wèn)題的梳理、討論與確定
8.規(guī)范各章節(jié)的編寫(xiě)、討論與修訂
9.規(guī)范審定、修訂與頒布

六、規(guī)范的主要章節(jié)
第一章：總則
第二章：范圍：
第三章：人員與機(jī)構(gòu)
第四章：生產(chǎn)設(shè)施與設(shè)備
第五章：采購(gòu)控制與物料管理
第六章：產(chǎn)品開(kāi)發(fā)與注冊(cè)
第七章：生產(chǎn)管理
第八章：質(zhì)量控制
第九章：質(zhì)量保證
第十章：運(yùn)輸管理  
第十一章：客戶(hù)管理與售后服務(wù)

七、主要疑難問(wèn)題：
1、如何處理注冊(cè)與變更一致性矛盾？
2、關(guān)于藥用膠塞生產(chǎn)原料供應(yīng)商資質(zhì)、入庫(kù)檢驗(yàn)要求的規(guī)定？
3、關(guān)于藥用膠塞生產(chǎn)潔凈區(qū)域劃分？
4、藥用膠塞批次劃分與批號(hào)規(guī)定原則？
5、如何建立藥用膠塞質(zhì)量追溯性控制要求？
6、藥用膠塞生產(chǎn)各個(gè)工序關(guān)鍵質(zhì)量控制點(diǎn)應(yīng)規(guī)定那些具體技術(shù)要求？
7、藥用膠塞生產(chǎn)批記錄應(yīng)規(guī)定那些基本要求？
8、藥用膠塞生產(chǎn)企業(yè)是否有必要建立內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并對(duì)檢驗(yàn)方法進(jìn)行確認(rèn)與驗(yàn)證？
9、藥用膠塞出廠(chǎng)檢驗(yàn)，如果規(guī)定取樣要求？
10、如何確定藥用膠塞添加劑、回收料使用問(wèn)題？